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Radikale - bei Sport gebildet, wirken wie Impfung gegen oxidativen Stress

Radikale - bei Sport gebildet, wirken wie Impfung gegen oxidativen Stress

Radikale  ... z.B. Stickstoffmonooxid, der das freie Elektron symbolisiert

Freie Radikale, oxidativer Stress und Antioxidanzien bilden die Grundlage vieler Hypothesen zur Krankheitsentstehung und Vermeidung. Kernbestandteil ist die Annahme, dass Radikale schädlich sind und – im Umkehrschluss – ihre Elimination Krankheiten verhindert oder heilt. Radikale haben jedoch auch essenzielle Funktionen.



Was sind Radikale?

Radikale sind Verbindungen mit einem ungepaarten, d.h. zusätzlichen Elektron und dadurch sehr reaktiven Elektron. Diese Verbindungen können leicht ein zusätzliches Elektron aufnehmen oder das zusätzliche leicht abgeben. Dadurch werden sehr schnell weitere Reaktionen angestoßen. Diese können zum Beispiel in Lipiden, Aminosäuren, Nukleotiden und Sauerstoffverbindungen vorkommen. Sauerstoffradikale sind von besonderer Bedeutung, da sie für die Entstehung alleranderen Radikale ursächlich sein können. Auch andere sauerstoffhaltige Verbindungen, die chemisch keine Radikale darstellen, weisen eine hohe Reaktivität mit biologischen Substanzen auf. Gemeinsam werden diese Substanzen als reaktive Sauerstoffspezies (ROS; „reactive oxygen species“) zusammengefasst. Neben ROS existieren auch Radikale, die zusätzlich ein Stickstoffatom enthalten, beispielsweise Stickstoffmonoxid (NO). NO kann enzymatisch durch sogenannte NO-Synthasen (NOS) oder nicht enzymatisch aus Nitrit (NO2 -) entstehen. NO erfüllt wichtige Signal- und Schutzfunktionen.



Wie wirken Radikale?

Radikale sind wie ein zweischneidiges Schwert. Zum einen haben sie wichtige physiologische Funktionen. Neben NO, das ein wichtiger Schutzfaktor in Blutgefäßen und Neurotransmitter im Nervensystem ist, sind Sauerstoffradikale beispielsweise essenziell für die Immunabwehr sowie Regulation des Zellwachstums und der Genexpression. Doch zu viel des Guten kann schaden, denn Radikale sind auch potenziell gefährliche Abfallprodukte des Zellstoffwechsels. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören unter anderem die Inaktivierung von NO durch direkte chemische Reaktion mit ROS und die oxidative Schädigung von Zellbestandteilen wie DNA und Proteinen.




Diese Wirkungen sind möglicher weise an der Entstehung von Herz-Kreislauf-Er krankungen, Neurodegeneration und Krebs beteiligt.
Die Entwicklung und Prognose von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wird oft mit einer endothelialen Dysfunktion assoziiert. Darunter versteht man eine Funktionsstörung des Gefäßendothels, die durch eine Störung des protektiven NO-Signalwegs verursacht ist. NO vermittelt gefäßschützende Effekte. So relaxiert NO z.B. Blutgefäße und senkt so den Blutdruck, hemmt die Thrombozytenaggregation sowie das Wachstum glatter Muskelzellen.


Interaktionsmechanismen zwischen ROS und dem NO-Signalweg:


● ROS inaktivieren NO in einer direkten Reaktion
● ROS schädigen das NO-bildende Enzym NOS in Endothelzellen
● ROS schädigen den NO-Rezeptor




Warum wirken Antioxidanzien nicht?


Spezialisierte antioxidative Enzyme
(Superoxid-Dismutase, Katalase und Peroxidasen) stellen physiologisch ein optimales Gleichgewicht zwischen ROS-Bildung und -Abbau ein. Ein Ungleichgewicht kann zu oxidativem Stress führen.
Die Gabe von Vitamin E oder Betakarotin kann sogar schädlich sein und die Gesamtmortalität erhöhen. Die gesundheitsfördernde Wirkung von Sport kann durch Vitamin Cteilweise aufgehoben werden. Eine hoch dosierte prophylaktische Gabe von Vitamin E an Gesunde oder eine therapeutische Gabe für Patienten mir kardiovaskulären Erkrankungen ist daher nicht länger zu rechtfertigen.
Bei Sport gebildete Radikale wirken wahrscheinlich langfristig wie ein Impfstoff gegen oxidativen Stress.
Antioxidanzien können diesen Impfeffekt unterdrücken.




Als Ursache für die fehlende Wirkung von Antioxidanzien wird diskutiert, dass deren Bioverfügbarkeit genau dort, wo ROS-Konzentrationen erhöht sind, zu gering ist. Auch ist oxidativer Stress meist kein systemisches Phänomen, sondern auf einzelne Organe, Gewebe und Zellen oder sogar subzelluläre Kompartimente beschränkt. Supplementierte Antioxidanzien hingegen wirken eher systemisch. Ist es überhaupt möglich, dass nach oraler Applikation jede Zelle des Körpers die optimale Konzentration des
Antioxidanz zur richtigen Zeit enthält, um jedes pathologische Radikal abzufangen, dabei aber die physiologisch notwendigen zu belassen ?



Alternative Ansätze


Die Quellen der Radikale hemmen

Oxidativer Stress wird meist durch eine erhöhte Produktion von ROS verursacht, seltener durch deren verminderten Abbau. Daher wird der Hemmung von ROS-Quellen mit dem Ziel, oxidativen Stress erst gar nicht entstehen zu lassen oder rückgängig zu machen, ein großes Potenzial für die zukünftige Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zugeschrieben.
Eine im Vergleich zur Gabe von Antioxidanzien möglicherweise erfolgreichere Strategie besteht darin, definierte ROS-Quellen wie NADPH-Oxidasen zu hemmen.


Schützendes NO erhöhen

Eine Strategie zur Korrektur verminderter NO-Synthese ist die Supplementierung des NOS-Substrats L-Arginin.




Was ist heute machbar?


Statine und RAS-Hemmer

Interessant ist, dass eine Vielzahl bekannter pathologischer Stimuli, darunter Angiotensin II, Glucose und oxidiertes LDL, NADPH-Oxidasen in Blutgefäßzellen aktivieren. Möglicherweise beruht ein Teil der klinischen Wirksamkeit von „angiotensin converting enzyme“(ACE)-Inhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auf der Hemmung von NADPH-Oxidasen. Experimente zeigten, dass eine Deletion des NOX1-Gens den Angiotensin-II-induzierten Bluthochdruck in Mäusen vermindert. Weiterhin könnten die pleiotropen, nicht über Cholesterinsenkung erklärbaren Wirkungen von Statinen teilweise über eine NADPH-Oxidase-Hemmung vermittelt sein, denn Statine reduzieren die Isoprenylierung einer NADPH-Oxidase-Proteinuntereinheit.
 



PDE-Hemmer

Eine weitere Therapieoption sind PDE5-Inhibitoren. Diese verstärken NO-Effekte, indem sie den Abbau von cGMP hemmen. Die Therapie mit dem PDE5-Hemmer Sildenafil ist beispielsweise bei pulmonaler Hypertonie klinisch erprobt. Allerdings ist Sildenafil nicht bei allen Patienten wirksam. Eine mögliche Ursache sind so stark verminderte NO-Spiegel, dass cGMP durch Sildenafil nicht ausreichend erhöht werden kann.



Rote Beete, Rotwein und dunkle Schokolade

Einige Nahrungsmittel vermitteln möglicherweise einen zusätzlichen Schutz, der auf Interaktionen mit Radikalen basieren soll. Dazu gehört nitratreiches Gemüse. So senkt zum Beispiel Rote-Beete-Saft akut den Blutdruck gesunder Probanden, verhindert eine durch akute Ischämie des Unterarms induzierte Endotheldysfunktion und vermindert die Plättchenaggregation (e7). Diese Wirkungen des Nitrats werden der Umwandlung in Plasma-Nitrit und letztlich in NO zugeschrieben (e7, e8). Möglicherweise ist dies vielleicht sogar ein Mechanismus, der kardioprotektive Effekte von Gemüse vermittelt (e7, e9). Dies ist noch hypothetisch, und Langzeitdaten liegen nicht vor. Ob eine chronisch hohe Nitratzufuhr toxisch ist, wird kontrovers diskutiert. Epidemiologische Studien haben allerdings keine Korrelation zwischen diätetischem Nitrat/Nitrit und Magenkrebs nachgewiesen (e9). Dunkle, flavonoidreiche Schokolade hat ebenfalls eine blutdrucksenkende Wirkung, die (zumindest teilweise) NO-vermittelt ist (e10, e11). Dafür reicht schon ein moderater Verzehr von 30 g dunkler Schokolade pro Tag. Das Ausmaß des blutdrucksenkenden Effekts von kakaohaltigen Lebensmitteln ist klinisch relevant, nämlich vergleichbar mit der Monotherapie mit einem Betablocker oder Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmer (e12). Polyphenole in roten Trauben stimulieren ebenfalls die NO-Produktion und hemmen NADPH-Oxidasen, zumindest in Tier- und Zellmodellen. Diese Effekte könnten die kardioprotektive Wirkung eines moderaten Rotweinkonsums erklären (e11). Unwahrscheinlich ist, dass alle diese Wirkungen durch antioxidative Effekte der Lebensmittelinhaltsstoffe vermittelt werden, denn die Gabe isolierter Antioxidanzien wirkt akut nicht blutdrucksenkend. Weiterhin hat Tee wahrscheinlich keine blutdrucksenkende Wirkung, obwohl dieses Getränk ebenso reich an antioxidativen Inhaltsstoffen ist (e12). Vielmehr beeinflussen einige, aber eben nicht alle der als Antioxidanzien eingestuften Inhaltsstoffe die Expression protektiver beziehungsweise schädigender Gene (e11, e13). Auch lassen sich die Wirkungen und komplexen Interaktionen verschiedener Lebensmittelinhaltsstoffe nicht in eine Tablette pressen.



Lifestyle - Fazit:

Zur Prophylaxe ist ein engagierter Arzt wichtig, der den Patienten immer wieder davon überzeugt und dazu ermuntert, sich ausgewogen zu ernähren, Sport zu treiben, das Gewicht im Zaumzuhalten und nicht zu rauchen. Die Hypothese der Autoren ist, dass kein Arzneistoff den hiervon ausgehenden Schutz und Nutzen jemals wird übertreffen können.

 



Letzte Änderung am Sonntag, 01 Dezember 2013 19:49

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